世界をおおう新型コロナウイルス（COVID-19）．
「このパンデミックの数少ない光明の一つは，子供たちが比較的助かっていることです」（Kawsar Talaa，the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore）（Nature)
本当にそうですね．
もし子供たちが次々と倒れるようなことがあったなら，現在のパンデミックは何十倍も悲惨なものとなっていたでしょう．
「何故子供たちが重篤化しにくいか？」については，様々な仮説が提唱され，世界中で研究が進められてきましたが，デルタ変異株の出現により，その答えを見つけることが急務になりました．
今のところ，初期のウイルスと比較して，子どもがデルタウイルスに感染しやすい，あるいは影響を受けやすいという明確な証拠はありません．しかし，SARS-CoV-2は，他のウイルスと同様，常に変異し，宿主の防御を回避する能力を高めているため，小児期の防御効果を理解することがより重要になる可能性があります．
科学誌Natureは，ニュース記事でこの問題を取り上げています．ニュース記事と言っても極めて良質レビュー記事です．本当に理解するためには専門的知識が必要ですが，私を含め，多くの専門家以外の方々も大まかな内容は理解できるように思います．
要約しようかと思いましたが，時間がなく，また，素人が間違えてもいけないので，全文のDeepL翻訳版を掲載させて頂きます．
この記事によれば，現在のところ，「何故子供たちが重篤化しにくいか？」に対する最も有力な答えは，
“子供たちがCOVID-19に対抗できた理由は，病原体に対する洗練されていないけれど迅速な反応である自然免疫反応にあることが，研究によって明らかになりつつあります”
（ただしこの仮説を完全に裏付けるには，さらに多くの研究が必要）
というものです．
NEWS FEATURE 07 September 2021
Kids and COVID: why young immune systems are still on top
Innate immunity might be the key to why children have fared better with the virus. But the Delta variant poses fresh unknowns.
Smriti Mallapaty
Kids and COVID: why young immune systems are still on top
子供とCOVID：なぜ子供の免疫システムが優位に立っているのか
子供の方がウイルスに重篤化しない（fared better）理由は，自然免疫にあるかもしれません．しかし，デルタ型ウイルスは，新たな問題を提起しています．
Smriti Mallapaty
昨年の初め，ニューヨーク市内の小児病院は，COVID-19の大流行に対処するためにピボットしなければなりませんでした．アルバート・アインシュタイン医科大学のウイルス学研究室を率いる小児感染症の医師，ベッツィ・ヘロルド氏は，「私たちは皆，大人のケアの仕方をすぐに，あるいは半強制的に学ばなければなりませんでした」と語ります．その理由は，市中の病院が患者であふれかえっていたのに対し，小児病棟は比較的静かだったからです．子どもたちは病気から守られていたのです．
米国疾病管理予防センターが全国の病院から収集したデータによると，COVID-19による入院のうち，18歳未満が占めているのは2％未満で，2020年3月から2021年8月下旬の間に合計3,649人の子どもが入院しています．中には重症化する子どももいて，米国では420人以上が死亡していますが，重症化した人の大半は大人であり，この傾向は世界各地で確認されています．
このことは，SARS-CoV-2がやや変則的であることを示しています．インフルエンザや呼吸器シンシチアルウイルスなど，他の多くのウイルスでは，一般的に幼児や高齢者が最も感染しやすく，年齢別の悪い結果のリスクはU字型の曲線で表されます．しかし，COVID-19では，その曲線の若い方の端が大きく切り落とされています．メリーランド州ボルチモアにあるジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院の感染症内科医であるKawsar Talaat氏は，「これは非常に驚くべきことです」と言います．「このパンデミックの数少ない光明の一つは，子供たちが比較的助かっていることです」．
しかし，この現象は免疫学者にとっては必ずしも驚くべきことではありませんでした．他のウイルスの場合，大人には経験というアドバンテージがあります．大人は，過去に感染したり，ワクチンを接種したりすることで，似たような病原体に対処できるように免疫システムが鍛えられているのです．しかし，SARS-CoV-2という新しいウイルスが登場したことで，子供のほうがウイルス感染をコントロールする能力が高いことが明らかになりました．ニューヨークのマウントサイナイ医科大学アイカーン校の免疫学者であり遺伝学者であるデュサン・ボグノヴィッチは，「私たちはいつも，子供は細菌の工場だと考えています．しかし，それは子どもたちの免疫システムが機能していないからではなく，子どもたちが経験不足なだけです」と彼は言います．
子供たちがCOVID-19に対抗できた理由は，病原体に対する洗練されていないけれど迅速な反応である自然免疫反応にあることが，研究によって明らかになりつつあります．ヘロルドは，「子供たちは自然免疫反応を持っているようで，"起動してすぐに行動できる" 状態にある」と言います．しかし，この仮説を完全に裏付けるには，さらに多くの研究が必要だと付け加えています．
デルタ型の出現により，答えを見つけることがより急務となりました．米国やその他の地域では，感染症や入院の報告に占める子供の割合が大きくなり始めているという報告があります．このような傾向は，デルタ型の感染率の高さと，多くの大人がワクチンで守られていることに起因すると考えられます．
今のところ，初期のウイルスと比較して，子どもがデルタウイルスに感染しやすい，あるいは影響を受けやすいという明確な証拠はありません．しかし，SARS-CoV-2は，他のウイルスと同様，常に変異し，宿主の防御を回避する能力を高めているため，小児期の防御効果を理解することがより重要になる可能性があります．ボストンにあるマサチューセッツ総合病院の小児呼吸器科医であるLael Yonker氏は，「これまで，免疫反応の年齢による違いは，臨床的に大きな意味を持たなかったため，あまり注目されていませんでした」と語っています．「COVID-19は，こうした違いをよりよく理解する必要があることを示しています」
ブレインストーミングのアイデア
なぜ子どもは大人よりもSARS-CoV-2の制御に優れているのか？当初，研究者たちは，子どもは単に感染率が低いだけだと考えていました．しかし，データによると，少なくともほぼ間違いなく感染しています（10歳以下の子供は若干感染しにくいかもしれません）［1］．
米国小児科学会の調査によると，先月末まで，米国におけるCOVID-19感染者のうち約15％が21歳未満であり，480万人以上の若者が感染していました．また，インドで行われた調査では，感染やワクチン接種後にできるSARS-CoV-2に対する抗体を調べたところ，6〜17歳の子どもの半数以上，そして人口全体の3分の2が検出可能な抗体を持っていることがわかりました．
明らかに，子どもたちが感染しています．そのため，もしかしたら，大人のようにウイルスが複製できないのかもしれません．研究者の中には，ウイルスが細胞に侵入して感染する際に利用するACE2受容体の数が，子どもの方が少ないのではないかと提唱する人もいます．鼻や肺におけるACE2の発現量の年齢による違いについては，相反する証拠がありますが，上気道における「ウイルス負荷」（ウイルス粒子の濃度）を測定した科学者たちは，子どもと大人の間に明確な違いはないとしています［2］．
6月3日にプレプリントとして掲載された110人の子どもを対象としたある分析［3］では，研究者たちは，乳幼児から10代の子どもまで，特に感染後すぐに高いウイルス量を示す可能性があることを明らかにしました．この研究を主導したヨンカーは，「ウイルスが存在し，検出可能であるだけでなく，生きたウイルスであることから，これらの人々も感染力を持っています」と述べています．
もう1つの提案は，1年中鼻をすすっているように見える子供たちは，風邪の原因となる他のコロナウイルスにより多くさらされているため，パンデミックコロナウイルスに引っかかる能力のある抗体の部隊が準備されているのではないかというものです．しかし，大人にもこのような免疫力があることを示す証拠は数多くあります．驚くべきことに，これらの「交差反応性」抗体は特別な保護を提供するものではなく，むしろ誤った反応を引き起こす可能性があるのです．
これらの仮説をほぼ否定した上で，ヘロルドたちは，子どもの免疫反応に何か特別な効果があるのかどうかを調べようとしました．
手がかりは，感染した人の血液の中にもありました．ヘロルドたちは，24歳以下の65人と60人の高齢者を比較した研究［4］で，全体としては，症状の軽い若年者は高齢者と同程度の抗体を産生していました．しかし，その一方で，獲得免疫反応に関連する特殊な抗体や細胞のレベルが低下していました．獲得免疫反応とは，病原体について学習し，もし病原体が戻ってきた場合にそれを迅速に阻止するための免疫システムの役割です．具体的には，SARS-CoV-2が細胞に感染するのを阻止する「中和」抗体，感染した細胞が他の細胞に取り込まれて破壊されるように標識する抗体，調節性T細胞やヘルパーT細胞と呼ばれる白血球などのレベルが低かったのです．
一方，今回の研究では，病原体の侵入を免疫系に知らせるインターフェロン-γとインターロイキン-17というシグナル伝達タンパク質の値が，子どもたちのほうが高い値を示しました．インターフェロン-γとインターロイキン-17は，おそらく気道を覆う細胞で生成されたもので，自然免疫の仲介に関与しています．ヘロルドは，子供たちが獲得免疫反応をあまり起こさなかったのは，自然免疫反応がより効率的に脅威を排除できたからではないかと考えました．ヘロルドによると，成人の過剰な獲得免疫（適応）反応がCOVID-19の合併症の原因になっている可能性があるといいます．
香港の研究者らによる，SARS-CoV-2に感染した成人と小児を対象とした別の研究［5］でも，小児では獲得免疫反応，特にT細胞の反応が弱くなっていることが判明しており，この違いを引き起こす何かが初期に起こっていることが示唆されたと，研究の共同執筆者である香港大学のSophie Valkenburg氏は述べています．
しかし，彼女によれば，炎症の抑制や，より的を絞った獲得免疫反応など，他の要因も重要である可能性があるといいます．研究者たちは，感染した子どもたちは，自然免疫系と獲得免疫系の橋渡しをする炎症性単球を含む単球と呼ばれる細胞の数が少ないことを発見しました．しかし，これらの子どもたちは，初期の抗体反応を起こすのに重要なT濾胞ヘルパー細胞（T follicular helper cells）のレベルが高かったのです．
第一応答者
Herold氏らは，子供たちの生来の反応をより直接的に測定しようと試みました．救急外来を受診した人たちから鼻と喉の綿棒を採取し，その中には軽症の子ども12人と成人27人が含まれ，中には死亡した人もいました．その結果，小児では，インターフェロンやインターロイキンなどのシグナル伝達タンパク質の濃度が高く，これらのタンパク質をコードする遺伝子の発現も高かったのです［2］．
ヨンカーによると，子どもに重要な役割を果たしている可能性のある免疫細胞の1つは，自然リンパ系細胞（innate lymphoid cells）です．この細胞は，組織の損傷を最初に検出し，自然免疫と獲得免疫の反応を制御するシグナル伝達タンパク質を分泌します．7月4日にプレプリントとして掲載されたある研究［6］では，ヨンカーらは，COVID-19に罹患していない人の血液中の自然リンパ系細胞の数が年齢とともに減少し，男性では少ないことを発見しました．また，重症の成人や症状のある小児でも，これらの細胞の量は減少していました．
また，最近SARS-CoV-2に感染した子供は，成人と比較して活性化した好中球の数が多いことがわかっています［7］．今回の研究を主導したメルボルンのマードック小児研究所（MCRI）の免疫学者，メラニー・ニーランドは，「好中球は，ウイルス粒子が複製される前に摂取します．さらに，これらの細胞は年齢とともに効果が薄れていきます」と述べています．
鼻の内側に並ぶ上皮細胞も，迅速な反応を調整している可能性があります．具体的には，SARS-CoV-2を認識することが知られている受容体であるMDA5をコードする遺伝子の発現量が，大人に比べて子供の方が圧倒的に多いことがわかっています［8］．この細胞は，侵入してきたウイルスを発見すると，直ちにインターフェロンの産生を開始します．研究の共著者であるベルリン保健研究所のローランド・エイルズ博士（コンピュータ・ゲノミクス研究者）は，「私たち大人は，ウイルス防御システムを，子どもが0日目から利用できるレベルにまで高めるのに2日かかります」と述べています．「子供と大人の違いは，このタイムラグにあるのです」
また，まれな遺伝性免疫疾患の研究では，インフルエンザなどの呼吸器系病原体を阻止するために自然免疫が重要な役割を果たしていることが指摘されています．
ベルギーのルーベン・カトリック大学の小児免疫学者・医師であるイザベル・メイツは，日頃から免疫障害のある子どもたちを診ています．パンデミックが発生したとき，彼女は彼らを守るための計画を立てました．「私が最も心配していたのは，生まれつきの免疫不全を持つ患者さんでした」とメイツは言います．
彼女の予感はこれまでのところ正確でした．獲得免疫反応に異常をきたしている子供たち，例えば，抗体を産生しない子供たちや，B細胞やT細胞の産生に異常をきたしている子供たちは，SARS-CoV-2に感染しても問題は起こらなかったのです．重症化した人の中には，自然免疫反応に問題のある子供たちがいたといいます．「このウイルスに打ち勝つために役立っているのは，実は獲得免疫系ではないのです」
また，成人を対象とした研究［9］では，重症のCOVID-19患者の中には，ウイルスに対する自然免疫反応に関与する1型インターフェロンの活性を阻害する変異を持つ人が少なからずいることがわかりました．また，別の解析では，生命を脅かすCOVID-19患者の10人に1人が，このインターフェロンの活性を阻害する抗体を持っていること［10］や，過去にコロナウイルスに感染したことのない人では，年齢とともにこのような抗体の有病率が上昇すること［11］が明らかになっています．
しかし，自然界の反応が活発になりすぎると，逆に有害になることもあります．例えば，ダウン症の人は，COVID-19が重症化するリスクが高いと言われています．Meyts氏によると，ダウン症の人が持つ余分な染色体には，1型のインターフェロン反応に関与する遺伝子がいくつか含まれているためではないかとのことです．Meyts氏によると，初期反応の不足と過剰な反応の間には，興味深いバランスがあるといいます．「その場で正確に反応させる必要があり，タイミングも完璧でなければなりません．」
悪い記憶をくすぐる
自然免疫がすべてではないと，研究者たちは言います．特に，自然免疫が獲得免疫反応といかに相互に関連しているかを考えると．
ペンシルバニア州フィラデルフィア小児病院の免疫学者で小児感染症の研究者であるLaura Vella氏は，「小児では免疫学的なトーンが異なるという考えはありそうです．」しかし，その違いは何によってもたらされるのでしょうか？彼女によると，さまざまな要因が絡み合っていると考えられます．
研究者の中には，他のヒトコロナウイルスに長年さらされてきたことで，成人の免疫系が他のウイルスと同じようにSARS-CoV-2にアプローチし，効果的な反応が得られなくなったのではないかと指摘する人もいます．これは「原抗原の罪（original antigenic sin）」と呼ばれる概念です．一方，子供の場合は，全く新しいウイルスに対して，より新鮮で，より細かく調整された反応を起こすことができます．
オーストラリアのメルボルンにあるピーター・ドハーティ感染・免疫研究所の免疫学者，Amy Chung氏は，SARS-CoV-2に感染した50人を含む数百人の子供と大人の血液中の抗体を調べた大規模な研究（12）で，この証拠をいくつか確認しています．その結果，大人では，SARS-CoV-2に含まれる他のコロナウイルスと類似した部分を標的とした交差反応性の抗体が多いのに対し，子どもでは，ウイルスのすべての部分に対する幅広い抗体が作られる傾向があることがわかったといいます．
研究者たちは，炎症をコントロールしたり，傷ついた組織を回復したりする能力など，加齢に伴って悪化することが知られている他の要因にも注目しています．MCRIで小児血液学を研究している生化学者のVera Ignjatovicは，「子供は血管内に血栓ができにくいので，それが何らかの保護につながる可能性がある」と言います．
もちろん，すべての子どもが無症状あるいは軽度の感染症にかかっているわけではありません．慢性心疾患や癌などの基礎疾患を持つ子供たちの中には，重篤な肺炎を起こす子供もいます．また，症状が数か月以上続く「long COVID」の有病率については，さまざまな推定値があります．最近のプレプリントでは，COVID-19の検査で陽性となった若者の最大14%が，診断から3カ月後に複数の症状を抱えていることが示唆されています（13）．また，一部の健康な子どもたち（21歳以下の感染者1万人のうち3人）には，MIS-C（Multi-system inflammatory syndrome in children）と呼ばれる症状が見られます．これらの子どもたちは，初期の感染には概ね良好な反応を示しますが，約1ヵ月後には，心不全，腹痛，結膜炎などのさまざまな症状を呈しますが，肺へのダメージは最小限に抑えられた状態で病院に入院します．「肺へのダメージはほとんどありません．」
インペリアル・カレッジ・ロンドンの小児科医，感染症内科医であるマイケル・レビンは，MIS-Cは感染症に対する抗体やT細胞の反応が大きくなった結果であろうと考えています．しかし，何百もの論文が発表されているにもかかわらず，「MIS-Cを発症した子どもたちが，他の子どもたちと何が違うのかは，まったくわかっていない」とレビン氏は言います．
パンデミックが進行するにつれ，研究者たちは，ウイルスが進化して，子供たちの生来の防御機能の一部が阻害されるのではないかと心配しています．研究者の中には，世界の一部の地域で一時的に主流となっていたアルファ型が，体の自然免疫反応を抑制するような仕掛けを進化させていたことを発見した人もいます．また，デルタ型も同じようになるのではないかと心配しています．今のところ，デルタ型が流行している地域で子供の入院が増えているのは，デルタ型の感染力が全年齢にわたって強化されていることと，大人の多くがワクチンを接種しているか，すでにSARS-CoV-2に感染していることが原因のようです．しかし，研究者たちは注意深く見守っている．
「ほとんどのウイルスは自然免疫系を回避する方法を進化させており，COVID-19も例外ではありません」とヘロルドは言います．「今のところ，子供たちは自然免疫力で勝っています」．しかし，いつまで続くのでしょうか？「我々にはわかりません」
ネイチャー 597, 166-168 (2021）
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02423
References
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