ワクチンの普及と共に，パンデミック対応の切り札と考えられているのいが経口薬の開発です．
メルク社のモルヌピラビルは，その先頭を切って発表された薬剤で，世界中の期待を一身に集めてきました．
しかしながら，「入院のリスクを50％減少させる」という初期の臨床試験結果が，「30％減少」に改められ，アメリカFDA諮問委員会は13対10という僅差で緊急承認の推奨を決めました．当初の期待が急速にしぼみつつあることを反映しています．「RNAに取り込まれて大きなエラーを引き起こすことでウイルス複製能力を失わせる」という新しい作用機作が，安全性のリスクとなるという懸念がぬぐえなかった（正常な細胞にも取り込まれてかく乱を引き起こすのでは？）ことも，推奨への足かせになっていました．
（Nature News Merck’s COVID pill loses its lustre: what that means for the pandemic ）
一方，モルヌピラビルの後を追って発表されたのがファイザー社のパクスロイド．初期の小規模試験の結果はモラヌピラビルを上回る良好な結果でしたが，新たにより大規模な試験結果を公表し，その結果は小規模試験の結果とほぼ同じで，メルクのモラヌピラビルを大幅に上回るものでした．
「重篤な疾患のリスクが高い2,246人の未接種者を対象とした分析結果：
発症後3日以内にパクスロイドを投与した場合，入院および死亡のリスクが89％減少した．また，5日以内に投与した場合には，88％とほぼ同程度にリスクが減少した．」
「よりリスクの低い人々を対象とした別の試験の予備データ：
662人のボランティアのうち，パクスロイドは入院と死亡のリスクを70％減少」
「実験室でのデータ：
オミクロンの重要なタンパク質の1つであるプロテアーゼと呼ばれるものに，他の変異型と同様に効果的に作用する」
いずれもすばらしい結果です．副反応の詳細はまだ明らかではないようですが，今のところ重篤なものは報告されていないようで，また，メルク社モルヌピラビルのような潜在的な副反応が疑われる構造は持っていません．
投資銀行の予想では，史上最高の単年度売り上げが見込まれる薬で，「これ以上の売上を上げた製品は他に1つしかありません．ファイザー社のCovidワクチンです．」とのこと．（The New York Times Pfizer Says Its Covid Pill, Paxlovid, Will Protect Against Severe Disease - The New York Times ）
Nature News
Merck’s COVID pill loses its lustre: what that means for the pandemic
（以下 DeepL 翻訳）
ネイチャー ニュース
2021年12月13日
メルク社のCOVIDピル，その輝きを失う：パンデミックへの影響は？
モルヌピラビルは，当初，COVID-19の効果を大きく変えるものとして公衆衛生当局に歓迎されていたが，臨床試験の全データによると，期待されたよりも低い効果しか示されなかった．
マックス・コズロフ
モルヌピラビルは，COVID-19による入院や死亡を大幅に減らすことができるという予備的な臨床試験結果が出たため，ここ数ヶ月で騒がれた2つの抗ウイルス剤のうちの1つであるが，米国食品医薬品局（FDA）からはまだ緊急使用許可が下りてません．11月30日に開催されたFDAの諮問委員会では，13対10の僅差で本剤の緊急承認を推奨することが決定されました．
FDAに提出された試験データによると，モルヌピラビルの効果は当初考えられていたよりも低いことが示唆されており，比較的安価で投与しやすいこの治療薬がパンデミックの流れを変えるのではないかという科学者の期待を裏切る結果となりました．
諮問委員会に先立って発表された結果によると，ニュージャージー州ケニルワースの製薬会社メルク社とフロリダ州マイアミのバイオテクノロジー企業リッジバック・バイオセラピューティクス社が開発したこの抗ウイルス剤は，COVID-19による入院のリスクを30％減少させましたが，これは試験の初期に観察された50％減少からは減っていました．メリーランド大学ボルチモア・カウンティ校で抗ウイルス剤を開発している医薬品化学者のKatherine Seley-Radtke氏は，「これはあまり良いことではありません」と言っています．メルク社のグローバル・メディカル＆サイエンティフィック・アフェアーズ担当上級副社長のエリアブ・バー氏は，入院数が減るので，特に感染症が急増している地域では有益であると述べています．
一方，モノクローナル抗体による治療は，COVID-19の重症化のリスクを最大で85％低減します．そのため，この病気に効果的な経口抗ウイルス剤を見つけることは，農村部や資源の乏しい国でリスクの高い患者を治療できるようにしたいと考えている世界中の科学者にとって，最優先事項であるとSeley-Radtkeは言います．
期待値の低下
メルク社の最初の研究グループでは，5月から8月初旬にかけて，762人が抗ウイルス剤またはプラセボを1日2回，5日間連続して4錠ずつ投与されました．また，2つ目のグループでは，646人が8月から10月初旬にかけて同じ治療を受けました．参加者の約80％はヨーロッパまたはラテンアメリカに在住しており，COVID-19の症状が出てから5日以内に治療を開始しました．それぞれのグループについて，研究者は参加者を追跡調査し，COVID-19の合併症のために何人が入院したり死亡したりしたかを測定しました．第1グループでは，プラセボよりもモルヌピラビルを服用した方が，入院や死亡の割合が半分に減少しました．しかし，第2グループでは，抗ウイルス剤を服用した群とプラセボを服用した群との間に，結果にほとんど差がありませんでした．
メルク社の臨床研究担当上級副社長であるニコラス・カートソニス氏は，11月30日に開催されたFDA諮問委員会で，査読を受けていないこの全く異なる結果を説明できないと述べましたた．委員の中には，感染性の高いデルタ型が，試験の前半ではまだ世界的に優勢になっていなかったのに対し，後半では優勢になっていたことを指摘する者もいました．このことは，モルヌピラビルがデルタ型には他の亜種ほど効果がないことを意味しているのかもしれません．
ソルトレイクシティにあるユタ大学ヘルスの感染症部門長であるSankar Swaminathan氏によると，試験グループの人口構成や所在地の違いが，参加者の入院や治療の質に影響を与えた可能性もあるといいます．Swaminathan氏は，モルヌピラビルを審査したFDA諮問委員会のメンバーです．
委員会の13対10の緊急使用承認勧告の決定は，メルク社が予備試験結果を発表した後に期待された圧倒的な承認とはかけ離れたものでした．委員会のメンバーは，モルヌピラビルの利点が未知のリスクを上回るかどうかを判断するのに苦労しました．
リスクの評価
メルク社は，抗ウイルス剤を服用した被験者の副作用の発生率は，プラセボを服用した被験者と同程度であったと報告していますが，研究者の中には，モルヌピラビルの新しい作用機序が長期的な安全性のリスクとなる可能性を懸念している者もいます．この抗ウイルス剤は，ウイルスのRNAに自分自身を取り込み，エラーを生じさせて，SARS-CoV-2の複製能力を阻害します．
ウイルスのRNAに意図的に変異を導入すると，より危険なバージョンのSARS-CoV-2が生まれる可能性があると批判されています．このようなシナリオでは，ウイルスが人間の細胞に侵入する際に使用するスパイクタンパク質に変異が起こり，ウイルスの感染力が増したり，ワクチンを回避できるようになったりする可能性があるといいます．モルヌピラビルの承認に反対したスワミナサン氏は，5日間，40錠の治療コースを最後までやり遂げなかった場合，主にこの問題が懸念されると言っています．理由は，変異したウイルスの一部が人の体内で生き残り，他の人に感染する可能性があるからです．
しかし，ほとんどの遺伝子変異は有害なウイルスか，その機能に影響を与えないものであるため，完全に変異したSARS-CoV-2が抗ウイルス剤を生き延びて強化されるというシナリオは，不可能ではないものの，ありえないと主張する研究者もいるといいます．しかし，メルク社では，5日間のフルコースを終えた被験者から残存ウイルスは検出されませんでしたが，抗ウイルス剤の助けを借りても体内からウイルスを完全に除去することが難しい可能性のある免疫不全者を対象とした試験は行っていません．
FDA諮問委員会では，社会的なリスクだけでなく，個人的なリスクについても議論されました．モルヌピラビルは，ヒトのDNA，特に血液細胞や精子など繁殖力の強い細胞に変異を起こす可能性があることが実験室でのテストで示唆されましたが，動物でのテストではそのリスクは低いとされました．それにもかかわらず，諮問委員会の多くのメンバーは，モルヌピラビルに重大な警告を表示するか，18歳未満の子供や妊娠中の人には，これらの人々における安全性についてのデータが得られるまで投与しないようにすることを推奨しました．
諮問委員会で投票した米国疾病予防管理センター（ジョージア州アトランタ）の医療担当者ジャネット・クレイガン氏は，「倫理的に，この薬を妊娠中に投与しても良いとは言えないと思います」と述べた．しかし，「COVID-19を持っている妊娠中の女性が，それが必要だと判断した場合に，この薬を飲んではいけないと言えるかどうかはわかりません」と付け加えた．
残る希望
コロナウイルスによる世界的な死亡者数は500万人以上と確認されているため，公衆衛生当局は，モルヌピラビルなどの抗ウイルス剤を世界中に迅速に展開して命を救うことを期待しています．
科学者たちは，オミクロンがCOVID-19のワクチンや治療効果にどのような影響を与えるかを解明しようとしていますが，Swaminathan氏によれば，諮問委員会の会議では明らかにこの変種が気になっていたとのことです．彼によると，モルヌピラビルの作用から，理論的にはどのバージョンのSARS-CoV-2に直面しても効果があるはずですが，デルタに対する有効性を示す試験データから，そうではない可能性が出てきたといいます．すべてのバージョンのSARS-CoV-2に効く抗ウイルス剤があれば，特に現在のモノクローナル抗体治療がOmicronや将来の亜種に効かない場合には，大きなメリットとなります．そのような状況では，「入院を防ぐためにできることが大きく制限されてしまう」と彼は言います．
この抗ウイルス剤の認可を検討している国は，米国が初めてではありません．11月4日には英国が初めてモルヌピラビルを承認し，11月中旬にはバングラデシュのBeximco Pharmaceuticals社（本社：ダッカ）が同国で同薬のジェネリック医薬品の販売を開始しています．
モルヌピラビルの有効性と潜在的なリスクに対する疑問から，公衆衛生当局は代替品を探すことに熱心になっています．11月初旬，ニューヨークに本社を置くファイザー社は，COVID-19抗ウイルス剤「パクスロイド」が入院と死亡を89％減少させたという初期結果を発表しましたが，まだ全データは公表されておらず，査読もされていません．パクスロイドの作用機序は，モルヌピラビルとは異なります．
Seley-Radtke氏は，モルヌピラビルの結果が悪化したにもかかわらず，モルヌピラビルとパクスロイドの研究によって，SARS-CoV-2を殺すために抗ウイルス剤を組み合わせた効果的な薬剤カクテルが開発されることを期待しているといいます．「モルヌピラビルとパクスロイドの研究では，SARS-CoV-2を殺すために抗ウイルス剤を組み合わせた効果的なカクテルが期待されています．単剤よりも多剤併用の方が，ウイルスが耐性を獲得するのが難しいのです．最終的には，カクテルがより良い答えになるでしょう」と彼女は言います.
Pfizer says its Covid pill will protect against severe disease, even from Omicron.
（以下 DeepL 翻訳）
ファイザー社によれば，そのコビット飲み薬はオミクロンからも重症化を防ぐことができるという．
カール・ジマー，レベッカ・ロビンズ
2021年12月14日
午前7時23分（米国時間）更新
ファイザー社のCovid錠剤の待望の研究で，重篤な病気を食い止める効果があることが確認されたと，同社は火曜日に発表しました．
また，ファイザー社は，南アフリカやヨーロッパで急増しており，今後数週間で米国での感染者の大半を占めると予想されているオミクロン・バリアントに対して，同社の抗ウイルス剤が実験室で効果を発揮したと発表した．
ファイザー社のCEOであるAlbert Bourla氏は声明の中で，「もし承認されれば，この潜在的な治療法はパンデミックを鎮めるための重要なツールになると確信しています」と述べています．
先月，ファイザー社は，予備的なデータに基づいて，パクスロイドとして知られるこの薬の認可を米国食品医薬品局に求めました．今回の結果は，同社の申請を強化するものであることは間違いなく，ウイルスに感染したアメリカ人が数週間以内に薬を入手できるようになるかもしれません．
ファイザー社の発表によると，発症後3日以内にパクスロイドを投与した場合，入院および死亡のリスクが89％減少しました．また，5日以内に投与した場合には，88％とほぼ同程度にリスクが減少しました．
この結果は，重篤な疾患のリスクが高い2,246人の未接種者を対象とした分析に基づくもので，先月発表された臨床試験の初期の小規模な分析結果とほぼ一致しています．
ファイザー社によると，パクスロイドを投与された患者の0.7％が臨床試験開始から28日以内に入院し，死亡した患者はいませんでした．対照的に，プラセボを投与された患者の6.5％が入院または死亡しました．
また，ファイザー社は，よりリスクの低い人々を対象とした別の試験の予備データを発表しました．この試験では，重症化の危険因子を持つワクチン接種者と，危険因子を持たないワクチン未接種者を対象としました．
この662人のボランティアのうち，パクスロイドは入院と死亡のリスクを70％減少させたとのことです．
ファイザー社のチーフ・サイエンティフィック・オフィサーであるミカエル・ドルステン氏は，2020年の春から薬の開発を監督し，200人以上の会社の科学者が分子を作り，動物や人でテストした後，今回の結果に高揚感を覚えていました．
開発当初，ドルステン博士は「60％の効果があるかもしれない」と期待していました．しかし，実際にその効果を目の当たりにして，ドルステン博士は愕然としたといいます．「インタビューの中で，ドルステン博士は次のように語っています．「我々は，まさにボードの頂点に立ったのです」．
この2つの試験では，ボランティアのほとんどがデルタ型に感染していました．しかし，ファイザー社が火曜日に発表したところによると，実験室での実験では，パクスロイドは高度に変異したオミクロン変異体に対しても有効であったといいます．この薬は，オミクロンの重要なタンパク質の1つであるプロテアーゼと呼ばれるものに，他の変異型と同様に効果的に作用することがファイザー社の調査で分かりました．
ファイザー社の朗報は，ライバル社であるメルク社が，モルヌピラビルとして知られる独自の抗ウイルス剤の認可を待っているときにもたらされました．10月，メルク社とパートナーのリッジバック・バイオセラピューティクス社は，この薬を発症後5日以内に服用すれば，コビッド-19による入院や死亡のリスクが50％減少すると発表しました．
しかし，企業がすべてのデータの最終的な分析を行ったところ，効果は30％に低下しました．先月開催されたF.D.A.の諮問委員会では，この控えめな効果に多くの専門家が冷ややかな反応を示し，特に薬の安全性に対する懸念が示されました．
委員会は僅差でモルヌピラビルの認可に賛成しました．しかし，2週間後の現在，F.D.A.はまだその可否を発表していなません．一方，フランスでは，メルク社の申請は，効果が緩やかであることや安全性への懸念を理由に却下されました．英国は先月モルヌピラビルを認可した．
ドルステン博士は，もしパクスロイドがすぐに認可されれば，ファイザー社は18万コースの治療を準備することができ，2022年には全世界で8000万コースを使用できるようにする計画であると述べた．
ファイザー社はこの薬で莫大な利益を得ることができます．投資銀行のSVB Leerinkは，パクスロイドが2022年に240億ドル，2023年に330億ドルの世界的な収益をもたらすと推定しています．これにより，パクスロイドは医療製品としては史上最高の単年度売上高の一つとなります．
現在までに，これ以上の売上を上げた製品は他に1つしかありません．ファイザー社のCovidワクチンです．
