昨日，一昨日，キントラノオ目の植物を概観する一環として，ヤナギを取り上げてきました．
https://en.wikipedia.org/wiki/Salix_alba#cite_note-6
今日の話題は，ヤナギの薬効についてです．
ヤナギの樹皮は，古来薬用に用いられてきたと言われています．そして，1828年，セイヨウシロヤナギの樹皮からサリシン（Salicin）とサリチル酸（Salicilic acid）という二つの物質が発見されました．
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.14520
その後，1897年にサリチル酸（ただし，原料はヤナギではなくセイヨウナツユキソウ）からアスピリン（アセチルサリチル酸）が開発され，解熱．鎮痛．抗炎症薬として大成功を収めます．しばらくして解熱鎮痛薬としてのアスピリンはあまり使われなくなっていきましたが，アスピリンは新たに抗血小板薬として脚光を浴び，現在にいたっています．
（2020年に発表された心血管疾患の二次予防に関する論文では，アスピリンは依然として最良の選択肢の1つであることが示されている．）
ただし，現在でも，ヤナギの樹皮の薬効は，ほとんど解明されていないと考えて良いような状態です．日本でもセイヨウシロヤナギ樹皮のエキスが販売はされていますが，どのような効果があるかについて，不明なまま．
サリシンは，サリチル酸にまで分解されて薬効をもつと言われてはいますが，そのサリチル酸自体の薬効があまりよく分かっていません．
サリチル酸の薬効は，いくつか報告されてはいるものの，その多くが薬として使うには多すぎる量での作用でした．
アスピリンは，アセチル化された化学型が重要（プロスタグランジン合成酵素シクロオキシゲナーゼをアセチル化して，活性を弱める 阻害効果が分かったのは1971年．ノーベル賞の対象となりました）で，サリチル酸自体がアスピリンの薬効にどのような役割を持つか分かっていません．
最近になって（2016年），薬として使う濃度のアスピリンが，シクロオキシゲナーゼの誘導（シクロオキシゲナーゼにはもとからあるものと，新たに誘導されるものがある）も阻害することが明らかになりました．（https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/japplphysiol.01119.2016
この作用が，サリチル酸とどのような関連があるのか，知りたいところです．
また，さらに最近になって（2022年），サリシンが，TNFのシグナル伝達を阻害し，変形性関節症モデルの病態進行を抑制できるとする論文（Experimental & Molecular Medicine 54，1927，2022）が発表されました．この作用に再現性があり，さらに臨床的な効果も見られたならば，ヤナギ樹皮の作用が再び脚光を浴びるかもしれません．
以下，かなりの長文ですが，Aspirin Foundationによるアスピリン物語と上記Experimental & Molecular Medicineの論文のそれぞれ一部をDeepL翻訳したものを掲載します．
https://www.aspirin-foundation.com/history/the-aspirin-story/
The story of Aspirin – a versatile medicine with a long history
（DeepL翻訳 一部割愛 固有名詞が英文のままの部分もあります．訳しきれませんでした．）
アスピリン（アセチルサリチル酸）の物語 ― 長い歴史を持つ万能薬
薬草を用いた医療では，古代（少なくとも紀元前2500年）から，サリチル酸（アスピリンの元になる天然物質）を含む，myrtle（マートル/ギンバイカ），willow（ヤナギ），meadow sweet（メドウスイート/セイヨウナツユキソウ）を使用してきた．
シュメール時代（約4000年前）のアッシリア人の粘土板には，柳の葉をリウマチに使うように勧める記述があり，エジプト人は関節痛や炎症に柳の葉やマートルを使うように記述し，ヒポクラテス（紀元前460～377年）は発熱，痛み，出産に柳の樹皮のエキスを勧めている．古代中国，ローマ，アメリカ先住民の文明は，いずれも長い間，サリチル酸を含む植物の薬効を認めてきた．
サリチル酸のもう一つの供給源であるmeadow sweet（Medwort，Meadwort）は，ドルイド・ケルト人にとって最も神聖な3種類のハーブの一つであり，14世紀のチョーサーの『騎士物語』に登場する飲み物「Save」の50種類の成分の一つである．
柳の樹皮の効能を初めて科学的に研究したのは，英国の聖職者エドワード・ストーン牧師で，50人の教区民の熱病「アグー」の治療に柳の樹皮を使用して成功した．彼は1763年に王立協会会長に宛てた手紙の中で，このことを記録している．
1828年，ミュンヘン大学の薬理学教授ヨハン・アンドレアス・ブフナーは柳の樹皮からサリシンを精製した．多くの科学者がその製法を改良したが，最初にサリチル酸の化学構造を解明し，1859年に合成したのはマールブルク大学のヘルマン・コルベ教授であった．残念ながら，サリチル酸は不快な味がし，胃を刺激した．サリチル酸化合物の最初の臨床試験は1876年，ダンディーの医師トーマス・マクラガンによって記録された．彼はサリシンを使って，急性リウマチに苦しむ患者の発熱と関節の炎症を完全に寛解させた．
Friedrich Bayer and Co.のドイツ人化学者Felix Hoffman博士はサリチル酸のフェノール基に注目し，1897年8月10日にフェノール基をアセチル化し，初めて純粋で安定なアセチルサリチル酸（ASA）を製造することに成功した．この研究において，彼はArthur Eichengrün，Carl Duisberg，Wilhelm Siebelなど多くの科学者の支援と刺激を受けた．ホフマン博士の発見は，初めて合成的に作られた薬物であり，アスピリンと製薬産業の誕生のきっかけとなった．ホフマンの発見の重要性を認識したバイエルの薬理学研究所長ハインリッヒ・ドレッサー教授は，まず自分自身で実験し，その後一連の動物実験を経て，ヒトでの臨床試験に成功した．
この新しい化合物はアスピリンと命名され，1899年2月1日に登録された．「A」はアセチルから，「spir」はサリチル酸の植物的供給源であるSpirea ulmaria（メドウスイート）の最初の部分からきている．
https://ja.wikipedia.org/wiki/セイヨウナツユキソウ
心血管疾患予防におけるアスピリン
1950年代，カリフォルニアの開業医Laurence Cravenは，アスピリンを服用した患者では心筋梗塞（MI）が起こらなかったことを発見した．
1960年代後半にHarvey Weiss博士は，アスピリンが血小板凝集を迅速かつ不可逆的に阻害することを報告した．
止血におけるプロスタグランジン類の役割を最初に発見したのは，ジョン・ヴェイン卿の研究グループであった．1971年，ヴェインはアスピリンがプロスタグランジン合成を阻害することをNature誌に発表した．1982年，彼はこの業績が認められノーベル医学賞を受賞し，アスピリンは心血管系の治療薬および予防薬として確立し始めた．
オックスフォード大学の疫学者であるリチャード・ペト教授は，1980年に6つの試験のメタアナリシスを発表し，アスピリン服用者の血管疾患死亡率が23％減少するという非常に有意な結果を示した．
1985年，カルロ・パトロノの研究グループは，低用量のアスピリンがトロンボキサンを恒常的に阻害することを明らかにした．
1988年，第2回梗塞生存率国際研究ISIS-211が心臓発作後のアスピリンの有用性を示した．その結果，循環器専門医は心筋梗塞が疑われた場合，直ちにアスピリンを標準的治療として使用するようになった．
また，1988年にはPhysicians Health Studyによって，低用量アスピリンの長期投与が心筋梗塞の減少をもたらし，虚血性心疾患の一次予防におけるアスピリンの役割が証明された．
2020年に発表された心血管疾患の二次予防に関する論文では，アスピリンは依然として最良の選択肢の1つであることが示されている．
癌の予防と管理におけるアスピリン
1988年，Gabriel Kune教授は，アスピリン服用者は大腸がんの発症リスクが40％低いことに気づいた19．他の研究でもこの知見は支持されており，大腸がんの発生率が時間依存的に減少することが観察されている．2011年，Sir John Burnsは，遺伝性大腸がん保因者のがん予防にアスピリンが役立つことを示した．
確立癌の転移リスクの減少におけるアスピリンの役割を含め，癌予防におけるアスピリンの役割を完全に理解するために，さらなる研究が進行中である．
https://www.nature.com/articles/s12276-022-00879-w
The natural product salicin alleviates osteoarthritis progression by binding to IRE1α and inhibiting endoplasmic reticulum stress through the IRE1α-IκBα-p65 signaling pathway
Zhenglin Zhu, Shengqiang Gao, Cheng Chen, Wei Xu, Pengcheng Xiao, Zhiyu Chen, Chengcheng Du, Bowen Chen, Yan Gao, Chunli Wang, Junyi Liao & Wei Huang
Experimental & Molecular Medicine volume 54, pages 1927–1939 (2022)
天然物サリシンはIRE1αに結合し，IRE1α-IκBα-p65シグナル経路を通じて小胞体ストレスを抑制することにより変形性関節症の進行を緩和する
要旨
高齢者集団における変形性関節症（OA）の有病率は高いにもかかわらず，疾患修飾性OA治療薬（DMOADs）はまだ不足している．本研究は，低分子薬剤であるサリシン（SA）のOA進行に対する効果とメカニズムを検討するために行われた．ラット初代軟骨細胞をTNF-αで刺激し，SAを添加または無添加で処理した．炎症因子，軟骨マトリックス変性マーカー，細胞増殖およびアポトーシスマーカーがmRNAおよび蛋白レベルで検出された．細胞増殖とアポトーシスは，EdUアッセイまたはフローサイトメトリー分析により評価した．RNA配列決定，分子ドッキング，薬物親和性応答性標的安定性解析を用いて，そのメカニズムを明らかにした．ラットOAモデルを用いて，OA進行に対するSAの関節内注射効果を評価した．その結果，SAはTNF-αによる軟骨マトリックスの変性，軟骨細胞の増殖抑制，軟骨細胞のアポトーシス促進を抑制することがわかった．機構的には，SAはIRE1αに直接結合し，IRE1αのリン酸化部位を占有することで，IRE1αのリン酸化を阻害し，IRE1α-IκBα-p65シグナル伝達によるIRE1α介在小胞体ストレスを制御する．最後に，SAを添加した乳酸-co-グリコール酸（PLGA）の関節内注射は，OAモデルにおいてIRE1αを介した小胞体ストレスを抑制することにより，OAの進行を改善した．結論として，SAは，小胞体ストレス制御因子IRE1αに直接結合し，IRE1α-IκBα-p65シグナル伝達を介してIRE1αが介在する小胞体ストレスを阻害することにより，OAを緩和する．低分子薬剤SAの局所使用は，OA進行を修飾する可能性を示している．
はじめに
変形性関節症（Osteoarthritis：OA）は，最も蔓延している関節疾患であり，世界中で推定5億人が罹患している．変形性関節症の構造的進行を修飾する疾患修飾性OA治療薬（DMOADs）の同定は，早期または中期の変形性関節症の治療戦略の可能性があると考えられている．
ヤナギの樹皮は，生薬から開発された現代医薬の成功例とされており，200年前に初めて報告された．サリシン（SA）は，化学的に標準化された柳の樹皮抽出物の主成分である．その化学的修飾により，「サリチル酸」と呼ばれる新しい物質が生じ，アセチル化された誘導体が最終的に「アスピリン」と呼ばれる有名な薬物になった．サリシンは経口摂取後にサリチル酸に代謝され，疼痛，頭痛，炎症性疾患の治療に関与する．しかし，サリチル酸の生成だけでは柳の樹皮の鎮痛・抗リウマチ作用を説明することは難しく，さらなる解明が必要な潜在的メカニズムを示している．一方，低分子の薬物であるSAは製造が容易で，吸収されやすく，細胞膜を直接通過することができる．最近の研究では，SAが炎症や血管新生作用を予防すること，細胞の老化を防ぐこと，皮膚科学的応用において抗刺激作用や抗老化作用を示すことが示されている．しかしながら，我々の研究によると，SAはOA7,11,12,13の治療に効率的かつ安全に使用できるように思われるものの，SAがOA軟骨変性を予防するメカニズムは完全には解明されていない．
本研究では，in vitroおよびin vivo試験により，軟骨変性に対するSAの効果を検討した．その結果，SAがイノシトール要求酵素1α（IRE1α）シグナルを介した小胞体ストレスを緩和することにより，軟骨変性を予防することを明らかにした．この結果は，関節内注射によるOA進行に対するSAの治療効果の可能性を示すものであった．
